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偏頭痛治療首選靶點——CGRP與藥篩細胞模型

發(fā)布時間:2024/02/02分類:技術文章來源:科佰生物

Background

 

 

降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptid,CGRP)是一個含有37個氨基酸殘基的感覺神經(jīng)源性多肽,分為α-CGRP和β-CGRP兩個亞型,廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(主要是三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)、丘腦和小腦)。CGRP是一種強效的血管擴張劑,它主要由感覺神經(jīng)(如三叉神經(jīng))釋放。CGRP釋放后與腦血管平滑肌細胞表面的CGRP受體結(jié)合,引起腦血管擴張。CGRP受體的結(jié)構(gòu)主要包括:降鈣素受體樣受體(CALCRL)、活性修飾蛋白受體(RAMP)及結(jié)構(gòu)蛋白受體(RCP)。CGRP受體復合物是一種G蛋白偶聯(lián)受體,通過激活蛋白激酶A系統(tǒng),參與疼痛信息的病理調(diào)控過程。

 

 

 

 
 

偏頭痛是一種常見的原發(fā)性頭痛疾病,臨床以發(fā)作性中重度、搏動樣頭痛為主要表現(xiàn),常伴有各種自主神經(jīng)癥狀。偏頭痛的發(fā)病機制仍未得到完全闡明,偏頭痛的治療也面臨著諸多挑戰(zhàn)。近幾年CGRP受體拮抗劑及CGRP靶向抗體藥物是基于偏頭痛病理機制而進行的治療嘗試,有望成為偏頭痛治療首選靶點。研究表明,在偏頭痛發(fā)作期間,CGRP的釋放水平明顯升高,且與頭痛程度正相關,抑制CGRP及其受體的活性可以緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作?;诖耍藗冮_始對CGRP進行靶向研究,主要分為小分子CGRP受體拮抗劑(Gepants)和CGRP阻斷抗體兩種方向。這些藥物通過與CGRP或CALCRL特異性結(jié)合,阻斷內(nèi)源性CGRP與CALCRL的反應,從而減少腦血管擴張,緩解頭痛。

 

 

CGRP與偏頭痛病因相關的作用機制主要包括以下幾點:①松弛血管平滑?。ㄒ鹧軘U張);②激活肥大細胞脫顆粒,促進炎癥因子和炎癥介質(zhì)的釋放;③活化衛(wèi)星膠質(zhì)細胞;④敏化傷害感受器對機械刺激的反應;⑤調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元活動;⑥參與畏光。

 
 

 

CGRP靶點藥物研發(fā)現(xiàn)狀

 

 
 

 

2018年以來,已有多款靶向降鈣素基因相關肽(CGRP)或其受體的藥物獲批,用于偏頭痛的治療或預防,這標志著偏頭痛治療新時代的到來。與傳統(tǒng)療法相比,CGRP相關療法具有顯著的改進,它們特異性地作用于三叉神經(jīng)疼痛系統(tǒng),且很少或沒有不良反應。Ubrogepant等CGRP受體拮抗劑可以有效緩解偏頭痛的急性發(fā)作,而Eptinezumab、Fremanezumab和Erenumab等靶向CGRP或CALCRL的單克隆抗體可以有效預防偏頭痛發(fā)作。目前,全球已批準8款CGRP/CGRPR類偏頭痛藥物上市,國內(nèi)僅君實生物和博安生物有所布局。其中君實生物的CGRP單抗JS010于2022年12月30日申報臨床。隨著患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動下,預計2024年偏頭痛領域市場規(guī)??沙?10億美元,未來CGRP類藥物市場空間潛力巨大。

 

 

 

CGRP靶點藥物細胞篩選模型

針對CGRP靶點藥物開發(fā)研究的需求,科佰生物開發(fā)了CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293藥篩細胞模型,歡迎來電咨詢。部分數(shù)據(jù)展示如下:

 

CALCRL/RAMP1/CRE-Luc/HEK293 CBP71361

Figure 3. Dose Response of Agonists in Human CALCRL/RAMP1 CRE Luc Reporter HEK293 Cells (C1).

 

Figure 4. Inhibtion of αCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

Figure 5. Inhibition of βCGRP induced Reporter Activity by CGRP Neutralizing Antibodies in CALCRL&RAMP1 CRE Luc HEK293 Cells.

 

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