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NK細(xì)胞激活總開關(guān):NKG2D

發(fā)布時(shí)間:2024/04/25分類:技術(shù)文章來源:科佰生物

 

 

NKG2D及其配體

NKG2D蛋白是由KLRK1基因編碼的42 KDa蛋白,是一種重要的激活型細(xì)胞表面受體蛋白,主要表達(dá)于細(xì)胞毒性的免疫細(xì)胞上,如NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞等,但在CD4+T細(xì)胞中通常不表達(dá)。NKG2D擁有多種配體,在人類中,NKG2D的配體是MICA、MICB以及六種UL16結(jié)合蛋白(ULBPs)。其中MICA與MICB是最先被熟知的NKG2D受體,也是在免疫治療中研究最多的NKG2D配體,MICB與MICA的同源性高達(dá)80%,但是ULBP家族與MICA的同源性則低于25%。在正常人體內(nèi)MIC分布僅局限于胃腸道上皮、內(nèi)皮細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞。在感染、腫瘤以及器官移植受體組織細(xì)胞中都有MIC的表達(dá)。已有研究證實(shí)許多上皮來源的腫瘤,比如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及黑色素瘤中都有MIC的產(chǎn)生,MIC被認(rèn)為是一種腫瘤相關(guān)性抗原。

 

NKG2D信號(hào)傳導(dǎo)

NKG2D作為NKG2家族成員之一,與其他成員(NKG2A、NKG2C和NKG2E)只有21%的同源性,結(jié)構(gòu)和功能都存在明顯差異。NKG2A、NKG2C以及NKG2E在細(xì)胞表面與CD94分子形成異二聚體,通過識(shí)別 “缺失性自我”(missing self),即對(duì)自身主要組織相容性復(fù)合體MHC-I類分子的“識(shí)別”,介導(dǎo)NK細(xì)胞的殺傷活性。NKG2D不與CD94結(jié)合,而是自身形成同源二聚體表達(dá)于細(xì)胞表面,其跨膜區(qū)與轉(zhuǎn)接蛋白DAP10同源二聚體結(jié)合,進(jìn)而傳遞下游信號(hào)。

 

 

NKG2D/NKG2DL與腫瘤免疫

 

 

 

NKG2D的生物學(xué)功能與其配體息息相關(guān)。研究表明NKG2D/NKG2DL通路介導(dǎo)的激活信號(hào)可以覆蓋抑制受體誘導(dǎo)的信號(hào)從而使NKG2D成為激活NK細(xì)胞的總開關(guān),因此NKG2D信號(hào)通路可以介導(dǎo)NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用。NKG2D作為一種多功能受體,可以直接結(jié)合靶細(xì)胞表面表達(dá)的NKG2DL,無需抗原提呈就可以導(dǎo)致免疫效應(yīng)因子的激活或協(xié)同刺激,隨后釋放含穿孔素和顆粒酶等物質(zhì)介導(dǎo)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

 

 

近年來,也有文章揭露NKG2D的可溶性配體如MICA/B可以限制免疫檢查點(diǎn)阻斷的功效,介導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞逃避免疫識(shí)別途徑。

 

 

 

 

 


NKG2D臨床研究

截至目前,全球有11種針對(duì)NKG2D的在研藥物,主要集中在臨床早期,其中以CAR-T細(xì)胞療法為作用機(jī)制的就有10種。而CAR-NK療法因?yàn)闆]有發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合癥及神經(jīng)毒性等副作用,因而比CAR-T療法具有優(yōu)勢,這可能是由于NK細(xì)胞本身不容易導(dǎo)致過高的細(xì)胞因子分泌。除此之外CAR-NK療法不需要以患者的自體免疫細(xì)胞作為來源、治療成本更低等優(yōu)勢可能使它成為CAR-T療法的一大競爭對(duì)手。除抗腫瘤藥物外,強(qiáng)生旗下的楊森公司針對(duì)該靶點(diǎn)在自身免疫疾病方面的作用開發(fā)了一款單抗類藥物,通過抑制該靶點(diǎn)活性來降低克羅恩病患者的炎癥反應(yīng)。

 

 

 

NKG2D細(xì)胞篩選模型

針對(duì)NKG2D及相關(guān)信號(hào)通路藥物的開發(fā),科佰生物也及時(shí)開發(fā)了NKG2D的報(bào)告基因細(xì)胞篩選模型,主要用于抑制信號(hào)通路的阻斷性抗體檢測,助力自身免疫性疾病藥物的研發(fā)。

 

NKG2D Effector Reporter Cell  CBP74222

Figure 3. Blocking of MICA induced NKG2D Effector Reporter Cells (C5) Activity by NKG2D Blocking Ab with MICA CHO Cells.

 

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